Disfarçando-se de humanos, os homúnculos habitam o mundo para atacar a população desavisada. Criados há muito tempo por alquimistas da Europa, os homúnculos são difíceis de eliminar sem armas conhecidas como Kurogane. Cada Kurogane é moldado exclusivamente de acordo com os instintos de seu usuário, assumindo a forma de habilidades especiais chamadas Busou Renkin.

Certo dia, enquanto voltava da escola para casa, Kazuki Mutou avista uma garota indefesa sendo atacada por um homúnculo. Mas enquanto ele tenta intervir, a garota acaba salvando a vida de Kazuki, destruindo sua visão de mundo ignorante. A garota se apresenta como Tokiko Tsumura, e Kazuki logo descobre que ela acidentalmente implantou um Kurogane dentro dele. Agora arrastado involuntariamente para a luta contra os homúnculos, Kazuki deve renunciar à sua antiga vida de lazer para proteger aqueles que ele ama.