Dois anos e meio se passaram desde o incidente de Julho Perdido, uma catástrofe que reduziu uma cidade inteira a ruínas e enviou ondas de choque por todo o mundo.

No planeta deserto de No Man's Land, Vash the Stampede, um pistoleiro que jurou nunca tirar uma vida, enfrenta seu confronto final com seu irmão, Millions Knives, que busca a destruição completa da humanidade. À medida que seus destinos colidem, começa a batalha que determinará o futuro da humanidade e do planeta.