A década de 1920 foi uma década de grandes mudanças e convulsões, com demônios monstruosos aparecendo por toda a América. Para combater esta ameaça, foi criada a organização sagrada conhecida como Ordem de Madalena. A filial da organização em Nova York é o lar da jovem e imprudente Irmã Rosette Christopher, bem como de seu parceiro Chrno. Encarregada de exterminar ameaças demoníacas, a renomada equipe é excelente em seu trabalho, apesar de causar extensos danos colaterais em suas missões.

No entanto, tanto Rosette quanto Chrno são movidos por seus passados ​​sombrios. Através do extermínio de demônios, Rosette espera encontrar seu irmão perdido Joshua, que foi levado pelo pecador e demônio Aion, com quem Chrno também compartilha uma história sangrenta. Os dois devem lutar contra a ameaça demoníaca cada vez mais perigosa e descobrir a sua origem, enquanto continuam a procurar a verdade por trás do desaparecimento de Joshua.