Makoto Naegi, um adolescente sem nenhum talento notável, fica surpreso ao saber que foi aceito na Hope's Peak Private Academy: uma escola de elite que reúne os melhores alunos de diversas áreas. Apesar de acreditar que sua admissão foi apenas um acaso, Naegi tem o prazer de frequentar uma instituição conhecida por garantir sucesso a quem se forma. Determinado, ele entra pelas portas da prestigiada academia.

No entanto, depois de perder a consciência por dentro, Naegi acorda em uma sala de aula aparentemente abandonada. Não conseguindo compreender como chegou lá, Naegi começa a explorar e, para sua surpresa, encontra seus colegas reunidos no ginásio. Enquanto todos tentam descobrir o que aconteceu, eles são confrontados pelo diretor da escola – Monokuma, um ursinho de pelúcia robótico. O misterioso brinquedo explica que os calouros estão presos dentro da escola com apenas um meio de fuga: matar um colega sem serem descobertos.

A tensão toma conta do ar quando Naegi e seus colegas percebem que se deparam com duas escolhas: participar do jogo mortal de Monokuma ou morar juntos na escola pelo resto de suas vidas.