No mundo de Prester, o voo é o meio de transporte dominante, possibilitado pelo Claudia Fluid: uma forma liquidificada dos cristais que são produzidos no planeta. Uma organização conhecida apenas como “a Guilda” tem autoridade absoluta sobre os céus, com o monopólio dos motores que utilizam esse fluido. Além disso, à medida que os desastres ecológicos desestabilizam os países beligerantes de Anatoray e Disith, a Guilda também arbitra as disputas entre os dois. Apanhados no meio do conflito estão os Sky Couriers, pilotando pequenas vanships para duas pessoas que voam livremente pelo céu.

Last Exile acompanha as aventuras de dois adolescentes que sonham em superar seus pais: Claus Valca, filho de um famoso piloto de vanship, e Lavie Head, melhor amigo e navegador de Claus. Seu trabalho como mensageiros envolve passar por uma corrente de ar chamada Grand Stream, que separa as nações hostis, onde até mesmo as aeronaves convencionais lutam para sobreviver. No entanto, quando eles aceitam uma entrega de alto nível para trazer uma menina órfã chamada Alvis Hamilton para o encouraçado Silvana, eles são arrastados para um conflito muito maior que os coloca contra o poder da Guilda.